Thelma (Geena Davis, 'Stuart Little') y Louise (Susan Sarandon, 'Pena de muerte') son dos mujeres distintas. Mientras que Thelma es una mujer atrapada en una vida gris y en un matrimonio infeliz con Darryl (Christopher McDonald), Louise trabaja fuera de casa como camarera, con la única aspiración de que su novio le pida matrimonio.

Entre las dos intentarán vivir una escapada tranquila de un fin de semana, sin preocupaciones, marchándose a una casa de la montaña. Durante el viaje por carretera tienen un aparatoso encuentro en el que un hombre que intentá violar a Thelma acaba muerto, por lo que ambas amigas tienen que cambiar sus planes y marchar a México.

El homicidio se descubre y la policía acaba relacionándolas con lo sucedido. Mientras, ambas mujeres se encuentran con TJ (Brad Pitt, 'Troya'), un autoestopista que acaba robándoles todo el dinero, por lo que tienen que robar un banco para subsistir. Despues de ser perseguidas por la policía, y acorraladas cerca del Gran Cañón, toman una dura decisión.