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El irreverente detective de casos sobrenaturales John Constantine (Keanu Reeves) cuenta con un don especial: es capaz de ver los espíritus que vagan por la Tierra con aspecto de seres humanos. A pesar de ello, éste lleva una vida dura y desprecia completamente la idea de ser un héroe. Un día John es abordado por Angela Dodson (Rachel Weisz), una detective de policía que necesita su ayuda para demostrar que la muerte de su hermana gemela Isabel (interpretada por Rachel Weisz también) no fue un suicidio. La mujer que ha fallecido era una devota católica y Angela se niega a aceptar que ella ha sido capaz de quitarse la vida. Cuando John ve la muerte de Isabel, se da cuenta de que los demonios están tratando de abrirse paso hacia el mundo de los humanos, por lo que sus inminentes batallas le llevarán a un conflicto directo con Satanás (Peter Stormare).

Desde que estuvo en el infierno y regresó al mundo de los vivos, John se siente atrapado entre el cielo y el infierno. Para buscar su salvación, procurará mandar a todos aquellos espíritus malignos de la ciudad de Los Ángeles a las profundidades del infierno.